Forschung

Die Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung, auch NAFLE genannt, kann viele Ursachen haben. Neben der Ernährung spielen viele weitere Faktoren eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Fettleber.

Bei einem westlichen Lebensstil, und übermäßigem Verzehr von Fastfood direkt und über Veränderungen des Mikrobioms kommt es zur Ausbildung einer Adipositas.

Diese Veränderungen führen zur lokalen und systemischen Inflammation, welche die Tumorgenese beim Darmkrebs und dem Hepatozellulärem Karzinom (HCC) begünstigen.

All dies belegt den engen Zusammenhang zwischen Ernährungsgewohnheiten und der Pathogenese häufiger Erkrankungen. Im Rahmen einer Studie untersuchen wir mithilfe verschiedener Untersuchungsverfahren, welchen Einfluss eine hochkalorische Fast Food Diät auf die Schädigung der Leber hat.

Veränderungen des Darm-Mikrobioms (Menge und Artenvielfalt der Darmbakterien) können verschiedene Erkrankungen des Darms und der Leber ungünstig beeinflussen. Des Weiteren wurden verschiedene Erkrankungen des Darms (Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa, Zöliakie, u.a.) mit der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLE) in Verbindung gebracht. Die genauen Mechanismen und Zusammenhänge sind allerdings nur wenig bekannt.

In einer Studie untersuchen wir den Einfluss des enterischen Mikrobioms auf die Entwicklung und die Progression der NAFLE bei Morbus Crohn und Zöliakie. Des Weiteren untersuchen wir, welchen Einfluss Veränderungen des Mikrobioms auf das metabolische und immunologische Profil sowie intrahepatisch auf die Aktivierung von Stern- und Progenitorzellen haben. In einem weiteren Ansatz erfolgt die Analyse des Darmmikrobioms bei Patienten mit einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH), der chronisch progressiven Form der NAFLE, und Leberzellkrebs (HCC).

Der multifunktionale Transkriptionsfaktor Krüppel-like factor 6 (KLF6) ist ein ubiquitär exprimiertes Zink-Finger Protein und Tumor-Suppressor. KLF6 agiert beim hepatischen Glukose-Metabolismus und der Lipid-Homöostase als wichtiger Mediator.

Eine verminderte KLF6-Expression ist mit Tumorwachstum beim HCC assoziiert. KLF6 beeinflusst zudem die Differenzierung und den Metabolismus von Adipozyten.

Neben metabolischen und antiproliferativen Signalwegen interagiert KLF6 direkt und indirekt mit verschiedenen nukleären Rezeptoren. Kürzlich konnten wir zeigen, dass KLF6 bei akuter Leberschädigung die Induktion der Autophagie direkt beeinflussen und regulieren kann.

Aktuell steht insbesondere die Rolle der Schilddrüsenhormone im Fokus seiner derzeitigen Forschungsarbeiten. Die progrediente Leberfibrose kann als Endstrecke aller chronischen Lebererkrankungen angesehen werden.

Die Initiierung der Fibrogenese ist der erste Schritt auf dem Weg zur Leberzirrhose und begünstigt die Entstehung des primären Leberzellkrebs. Sie stellt ein zunehmendes medizinisches sowie ökonomisches Problem dar, da ausgenommen der Lebertransplantation, keine effektiven Therapieoptionen zur Verfügung stehen.

Insbesondere fehlt es an Therapiemöglichkeiten, die gezielt die Pathomechanismen der Fibrogenese behandeln. Beobachtungen beim Menschen weisen auf Zusammenhänge zwischen Störungen im Schilddrüsenhormon-Signalweg und der Schwere von Lebererkrankungen hin. Klinische Daten geben Hinweise darauf, dass eine (subklinische sowie klinische) Hypothyreose beispielsweise mit der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLE) assoziiert ist.

Es ist hinlänglich bekannt, dass Schilddrüsenhormone (Thyroxin; T4 und Triiodthyronin; T3) einen erheblichen Einfluss auf Entwicklung, Wachstum und Differenzierung sowie auf den Metabolismus von Zellen und Organen haben. Da die Leberfibrose durch die Akkumulation extrazellulärer Matrixproteine gekennzeichnet ist und hepatische Sternzellen („hepatic stellate cells“; HSC) eine zentrale Rolle in diesem Prozess spielen, haben wir uns zum Ziel gesetzt, die Interaktionen zwischen den Schilddrüsenhormonen und der Sternzellantwort auf molekularer Ebene zu untersuchen.